BRCA1/2的胚系-体系共检测

引言：一个临床案例的启示

宁南县万核医学基因检测咨询中心提供专业的BRCA1/2的胚系-体系共检测检测服务。预约电话：400-178-9498

李女士，52岁，因腹胀、腹痛就诊，经检查确诊为高级别浆液性卵巢癌。她的母亲曾于十年前罹患乳腺癌。面对疾病，李女士和她的主治医生共同面临几个关键问题：她的卵巢癌是否与遗传有关？家族中其他成员（如她的女儿）是否面临更高的患癌风险？除了传统的化疗，是否有更精准的靶向治疗选择？要回答这些问题，一项关键的检测——BRCA1/2胚系与体系共检测——成为了制定全面诊疗与风险管理策略的核心。

一、 项目介绍与癌种流行病学数据

BRCA1/2胚系-体系共检测是一项基于下一代测序技术的综合基因检测方案，一次性同步分析来自血液样本的胚系突变和来自肿瘤组织的体系突变。BRCA1和BRCA2是重要的肿瘤抑制基因，其功能失活与多种癌症的发生、发展及治疗反应密切相关。该检测旨在为乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等相关癌症患者提供全面的用药指导、预后评估及遗传风险预测。

根据中国国家癌症中心最新统计数据，与BRCA基因突变密切相关的癌种在中国的疾病负担沉重：

• 乳腺癌：是中国女性发病率最高的恶性肿瘤，年新发病例数约42万。5年生存率已提升至82%以上，但地区差异显著。高发年龄在45-55岁，男女比例约为1:99。
• 卵巢癌：年新发病例数约5.7万，死亡率高居妇科恶性肿瘤之首，5年生存率约为40%。其发病隐匿，约70%的患者确诊时已为晚期。高发年龄在50-60岁。
• 前列腺癌：在中国男性中发病率持续上升，年新发病例数约12.5万。5年生存率约66%，晚期患者预后较差。高发年龄在65岁以上。
• 胰腺癌：被称为“癌王”，年新发病例数约12.5万，5年生存率不足10%，死亡率与发病率接近1:1。高发年龄在60-80岁。

在这些患者中，携带BRCA1/2致病性突变的比例不容忽视。例如，约20-25%的高级别浆液性卵巢癌患者存在胚系或体系的BRCA突变。因此，全面、准确的BRCA基因状态评估具有重大的临床价值。

二、 检测内容详解

本检测全面覆盖BRCA1和BRCA2基因的编码区及邻近剪切区域，可检测的突变类型包括点突变、小片段插入缺失、拷贝数变异等。检测结果直接关联临床用药决策与遗传风险评估。

注：胚系突变检测需使用血液或唾液样本，用于评估遗传风险；体系突变检测需使用肿瘤组织样本，用于指导肿瘤本身的靶向治疗。共检测方案能同时获取两方面信息，避免遗漏。

三、 检测技术原理

检测采用基于杂交捕获的新一代测序技术，流程严谨，确保结果准确可靠：

• 样本制备与建库：分别从患者的外周血（胚系DNA）和福尔马林固定石蜡包埋组织或新鲜肿瘤组织（体系DNA）中提取基因组DNA。经过质检合格后，进行DNA片段化、末端修复、加接头等步骤构建测序文库。
• 目标区域捕获：使用特异性探针与文库中的BRCA1/2基因目标区域进行杂交捕获，富集目标序列，洗去非特异性结合片段。
• 高通量测序：将捕获纯化后的文库在高通量测序仪上进行双端测序，确保每个目标区域达到足够的测序深度（通常>500×），以准确识别低频突变。
• 生物信息学分析：原始测序数据经过质控、比对、去重后，进行变异检测。通过专业算法区分胚系突变与体系突变，并利用国际权威数据库对检测到的变异进行注释与致病性分类。

四、 适用人群分析：如何选择检测方案？

不同的临床场景下，对胚系和体系信息的需求侧重不同。合理选择检测方案有助于最大化临床获益。

• 初诊分型与一线治疗决策（如晚期卵巢癌、乳腺癌患者）：推荐进行胚系-体系共检测。体系突变结果直接指导是否可使用PARP抑制剂进行一线维持治疗；胚系突变结果则同步完成遗传风险评估，指导家族预防。若仅做胚系检测，可能漏掉约5-7%仅存在体系BRCA突变的患者，使其错失靶向治疗机会。
• 耐药后换药指导（既往治疗失败的患者）：优先进行肿瘤组织的体系检测。此时需要明确肿瘤当前的基因状态，以判断是否仍可从PARP抑制剂等靶向治疗中获益。可同步补充胚系检测以完善遗传信息。
• 术后监测与复发预测：主要依赖于对肿瘤特有突变（体系突变）的追踪，可通过监测循环肿瘤DNA进行。
• 遗传风险评估（个人或家族史显著者）：核心是胚系检测。适用于本人患相关癌症，或有明确家族史的健康个体。明确胚系突变状态，可指导其本人后续患癌风险管理和家族成员的遗传咨询与干预。
• 高危人群筛查：针对健康但具有家族遗传高风险的人群，仅需进行胚系检测。

五、 检测流程

从临床决策到获取报告，流程清晰规范：

1. 临床医嘱与知情同意：临床医生根据患者病情评估检测必要性，开具检测申请，并与患者充分沟通检测目的、意义及局限性，签署知情同意书。
2. 样本采集：同步采集患者的外周血样本用于胚系分析，以及肿瘤组织样本用于体系分析。组织样本可为石蜡切片、石蜡包埋组织块、穿刺活检组织或新鲜组织。
3. 样本送检与登记：样本按要求保存并寄送至检测实验室，实验室接收样本并进行唯一编号和信息核对登记。
4. 实验室检测与分析：实验室按照标准操作流程完成DNA提取、建库、捕获、测序及生物信息学分析，并由专业人员进行复核。
5. 报告出具与交付：检测完成后，约10个工作日出具详细的中文检测报告。报告包含检测结果、突变解读、临床意义说明及个性化的用药建议与遗传咨询建议。

六、 预防与监测策略

对于检测阳性的患者及家属，需建立长期的预防与监测体系：

• 术后随访：癌症患者治疗后应遵循专科医生的随访计划，通常治疗后2年内每3-6个月随访一次，之后频率可逐渐降低。随访内容包括体格检查、肿瘤标志物检测及影像学检查。
• ctDNA监测与微小残留病灶评估：对于携带明确体系BRCA突变的患者，治疗后可通过高灵敏度检测技术监测血液中循环肿瘤DNA的动态变化。MRD阳性提示复发风险高，需加强监测或考虑干预；MRD阴性则提示预后较好。这种“液体活检”方式可实现无创、动态的疗效评估和复发预警。
• 健康携带者的风险管理：对于检出胚系致病突变但未患癌的健康个体，应进入专业遗传管理流程，包括增强筛查、化学预防或预防性手术等风险管理选项的讨论与选择。

七、 报告解读要点

临床医生和遗传咨询师应共同参与报告解读，核心关注以下几点：

• 突变分类：报告将根据国际指南将变异分为“致病性”、“可能致病性”、“意义未明”、“可能良性”和“良性”。临床决策主要依据“致病性/可能致病性”突变。
• 用药建议：报告会明确指出该BRCA突变（胚系或体系）是否支持使用PARP抑制剂，并列出对应的已获批适应症及高级别临床研究证据。
• 遗传咨询建议：若检出胚系致病突变，报告会强烈建议患者进行遗传咨询，并讨论对其一级亲属进行级联检测的必要性。
• 临床试验匹配：对于晚期且标准治疗选择有限的患者，报告可能提示其突变状态是否符合正在开展的特定临床试验的入组条件，为患者提供新的治疗希望。

综上所述，BRCA1/2胚系-体系共检测通过一次检测，实现了对治疗与遗传风险的双重洞察，是精准医学在相关癌症诊疗实践中的关键工具。它不仅能指导当下最有效的靶向治疗方案，更能照亮一个家族未来的健康管理之路。

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