全外显子测序分析/纳昂达-10G（家系）

全外显子测序分析（家系）——精准产前诊断的关键技术

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遗传病是导致出生缺陷、儿童死亡及残疾的重要原因。国家卫生健康委员会发布的《产前诊断技术管理办法》及相关指南，以及美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）、美国妇产科医师学会（ACOG）的共识均强调，对于存在特定指征的胎儿，进行系统性的遗传学评估至关重要。基于家系的全外显子组测序（Trio-WES）作为一项高效、全面的分子诊断技术，已成为辅助临床医生破解复杂遗传病谜题、实现精准产前诊断与遗传咨询的核心工具。

一、 项目介绍与流行病学背景

出生缺陷是影响我国人口素质的重大公共卫生问题。流行病学数据显示，我国出生缺陷总发生率约为5.6%，每年新增出生缺陷患儿总数接近100万例。其中，染色体病和单基因遗传病占据显著比例。例如，最常见的染色体非整倍体疾病——唐氏综合征，在活产新生儿中的发生率约为1/600至1/800。此外，许多单基因遗传病，如地中海贫血、遗传性耳聋、脊髓性肌萎缩症等，在人群中具有较高的致病基因携带频率，健康夫妇也可能携带相同致病基因而面临生育患儿的风险。随着生育年龄的推迟，高龄孕产妇比例逐年上升，进一步增加了胎儿染色体异常及某些遗传病的发生风险。因此，构建系统、精准的产前遗传学诊断体系，对于预防出生缺陷、保障母婴健康具有不可替代的价值。

二、 检测内容详解

全外显子测序分析（家系）项目，旨在通过对胎儿及其父母（构成核心家系）的外显子组进行同步测序与比对分析，高效鉴定可能导致胎儿表型的致病性单核苷酸变异（SNV）和小片段插入缺失（Indel）。本检测基于国际权威的疾病基因数据库和生物信息学分析流程，对超过20,000个基因的外显子及毗邻剪接区域进行深度测序。

需要明确的是，本技术不适用于检测染色体大片段结构异常（如平衡易位）、三核苷酸重复序列扩增、基因大片段缺失/重复（需结合CNV分析）、以及非编码区深部内含子变异等。

三、 检测技术原理与流程

检测遵循从样本到报告的标准化闭环流程，确保结果的准确性与可靠性：

• 样本采集与处理：采集胎儿样本（如羊水细胞、绒毛）及父母双方外周血样本。对样本中的基因组DNA进行提取、质检，确保DNA质量与浓度符合建库标准。
• 文库构建与测序：使用探针捕获技术，特异性富集全基因组外显子区域DNA片段，构建高通量测序文库。在成熟的二代测序平台上进行双端深度测序，确保目标区域覆盖均匀且深度足够。
• 生物信息学分析：对海量测序数据进行质控、比对、变异识别。核心步骤是家系分析：将胎儿检出的变异与其父母的数据进行比对，筛选出符合遗传模式的候选致病变异（如新发突变、复合杂合、纯合变异等）。
• 变异解读与报告：依据ACMG序列变异解读指南，对候选变异进行致病性评估，结合胎儿表型（超声发现）进行关联分析，最终生成由临床遗传专家审核的分子诊断报告。

四、 适用人群

本检测主要适用于在孕期经评估存在以下一种或多种情况的胎儿及其家系：

• 高龄妊娠：孕妇预产期年龄达到或超过35周岁。
• 产前筛查异常：血清学唐氏筛查或无创产前检测（NIPT）提示高风险。
• 胎儿结构异常：产前超声检查发现一处或多处结构畸形（如心脏、神经系统、骨骼系统等异常），尤其是不明原因的多发畸形。
• 不良孕产史：曾有不明原因的死胎、死产、新生儿死亡或多次自然流产史。
• 家族遗传病史：夫妇双方或家族成员患有已知或疑似的遗传性疾病。
• 其他情况：夫妇双方为某种常染色体隐性遗传病的携带者，曾生育过遗传病患儿，或需要进行植入前遗传学检测（PGT）后的妊娠随访。

五、 最佳检测时机与流程

最佳时机：通常在孕中期，在完成详细的胎儿系统超声筛查（建议在孕20-24周）并发现异常后，或结合其他指征，由临床医生综合评估后决定。获取胎儿样本（羊膜腔穿刺或绒毛膜穿刺）的孕周需符合产前诊断操作规范。

标准流程：

1. 临床遗传咨询门诊就诊，医生评估指征并签署知情同意书。
2. 采集胎儿样本（羊水/绒毛）及父母双方外周血样本。
3. 样本送至实验室，进行检测与分析。
4. 报告周期通常为8-12个工作日（自实验室收到合格样本起算）。
5. 出具正式检测报告，由临床遗传专家进行报告解读与后续咨询。

六、 孕期监测与遗传咨询

全外显子测序是胎儿遗传评估的重要环节，其结果必须整合到全面的孕期管理体系中：

• 结果整合与随访：无论检测结果如何，均需结合详细的超声表型进行综合判断。对于阳性结果，需明确疾病预后、治疗可能性及新生儿期管理方案。对于阴性结果，仍需定期产检，监测胎儿生长发育，因为WES不能排除所有遗传病因。
• 多学科会诊与转介：对于诊断明确的严重遗传病胎儿，应启动产前-产后一体化管理，建议转介至相关儿科亚专科（如心脏外科、神经科、遗传代谢科等），为出生后可能需要的干预做好准备。
• 再生育指导：明确的分子诊断为家庭的再生育提供了精准的指导。可选择的方案包括自然妊娠后产前诊断、胚胎植入前遗传学检测（PGT）等，以阻断致病基因在家族中的传递。

七、 报告解读与临床处理

检测报告将由临床遗传学专家进行解读，结果通常分为三类：

• 阳性结果：发现与胎儿表型高度相关的致病性或可能致病性变异。临床医生需结合变异类型、遗传模式、疾病外显率及严重程度，向夫妇提供详尽的预后信息和继续或终止妊娠的医学建议。所有建议均需在充分知情、非指导性的原则下，由家庭自主决定。
• 阴性结果：未发现明确的致病性变异。这可以很大程度上排除由单碱基变异或小片段插入缺失导致的单基因病，但不能完全排除遗传病的风险。需向受检者说明技术的局限性，并建议继续常规产前检查。
• 意义未明变异（VUS）或“灰区”结果：发现尚无法明确分类的基因变异。这是遗传检测中常见的情况。处理原则是谨慎解读，不将其作为临床决策的唯一依据。通常会建议父母进行验证，并关注该基因相关的临床研究进展，可能需要进行阶段性随访和重新评估。

总之，全外显子测序分析（家系）作为一项先进的产前诊断技术，为深入探究胎儿遗传病因提供了强大工具。其应用必须建立在严格的临床指征、规范的检测流程、专业的遗传咨询以及充分的伦理考量基础之上，最终目标是服务于临床决策，为每一个家庭提供科学的优生指导。

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